זכר עם כרמוזומי מין מסוג XX

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

מדובר באי התאמה בין אברי המין החיצוניים של הנבדק לבין הכרומוזומים הקובעים את המין. כידוע XX נחשב למבנה גנטי של נקבה ו-XY הוא המבנה של זכר. ראה גם: נקבה עם כרומוזומי מין מסוג XY.

[עריכה] מהן הסיבות לכך שאדם (או עובר) יהיה עם מבנה כרומוזומלי ניקבי אך יהיה בעל חזות של זכר?

קיימות מספר סיבות:

1. טעות טכנית - ייתכנו מספר טעויות שונות, תלוי בסוג הבדיקה. החלפת הדגימה בדגימה של נבדק אחר אפשרית בכל סוג של דגימה, דם או מי שפיר. כמו כן בדגימות של מי שפיר או סיסי שלייה תיתכן גם אפשרות של גדילת תאי האם בתרבית במקום תאי העובר, ואז נראה כאילו מדובר בנבדק ממין נקבה, אך אלו הם תאים של האמא. בכדי לבדוק אפשרות זאת יש 2 אפשרויות: א. לחזור על הבדיקה או הדגימה. ב. לקחת דגימת דם מההורים ולהשוות את המבנה הגנטי שלהם לזה של הנבדק (עובר אם מדובר בהריון), כפי שעושים בבדיקת אבהות או זיהום אימהי.

2. SRY חיובי - באותם מקרים שאינם נובעים מטעות טכנית, מתברר כי ברובם (בכ-80% מהמקרים) הסיבה נעוצה בכך שעל גבי אחד מכרומוזומי ה-X קיים גן הקובע היווצרות זכר - הגן הזה מכונה SRY (תיאורטית ה-SRY יכל להימצא גם בכרומוזומים אחרים פרט ל-X). נוכחותו של SRY ניתנת להדגמה תוך שימוש בסמן סגולי פלואורסצנטי - במקרה שזהו המקרה על גבי אחד מ-2 הכרומוזומים של ה-X תהיה זריחה עקב היצמדות הסמן הפלורסצנטי למטרה SRY. SRY באופן רגיל נמצא בכרומוזום Y בלבד. מצב זה נקרא 46XX male SRY positive - ראה סימנים קליניים בהמשך.

3. SRY שלילי - מצבים אלה מגוונים:

א. מצבים שבהם בדרך כלל אברי המין לא יראו כזכר מלא אלא חלקי, הם המכונים: Adrenogenital syndrome או אדרנל היפרפלזיה. מצבים של חסר ביצירת הורמונים של בלוטת תוספת הכלייה - בלוטה המכונה אדרנל. במיוחד חסר של קורטיזול שהוא הורמון חיוני לחיי העובר והאדם בכלל. עקב המחסור בקורטיזול הבלוטה מיצרת בצורה לא מבוקרת את כל ההורמונים שהיא יודעת לייצר כדי לספק לגוף ולוא אף מעט מהפעילות של הורמון הקורטיזול. כך עולים בדם רמות הורמונים זיכריים המגדילים את הדגדגן (קליטוריס) לגודל של איבר מין זיכרי. מידת ההפרעה משתנה בחומרתה לפי מידת המחסור בקורטיזול, כלומר סוג וחומרת ההפרעה ביצירת ההורמונים על ידי האדרנל. בחלק מהמקרים יש גם הפרעה באיזון המלחים אחרי הלידה. ברגע שנעשית האבחנה מתן קוטריזול לעובר (על ידי מתן הכדור לאמא ומימנה זה עובר לעובר) ו/או אחרי הלידה לילוד מפסיק את ההפרעה והגדלת הקליטוריס נפסקת. הצורה הכי שכיחה היא חסר של אינזים הנקרא 21Hydroxylase - רוב המקרים הללו קלים ואינם מתבטאים שחומרה רבה, אך ייתכנו חסרים אינזימטים אחרים הגורמים לחסר יותר קשה של הקורטיזול ועלולים לגרום למראה זיכרי באולטרה-סאונד המבוצע בהיריון.

ב. הרמאפרודיטיזם אמיתי - מצב בו באותו אדם יש גם אשכים וגם ביציות - מצב נדיר.

ג. מצבים נדירים אחרים: לרוב עם סיכוי הישנות של 25% בכל הריון נוסף. בעכברים עם המצב הזה הודגמו חסר של גנים wnt4, ו- Foxl2 (באופן טבעי גנים אלו מיצרים חלבון המונע התפתחות אשכים, והיעדרם גורם להופעת האשך). בבני אדם לא תמיד הגן ניתן לגילוי.

מאידך, בבני אדם נמצא הפגם הגנטי דווקא במקרה שלא נוטה לחזור בהריון נוסף, ושכלל הכפלה של גן הנקרא SOX9 המצוי בכרומוזום 17, ויתכנו גם גנים אחרים.

[עריכה] כיצד מתבטאת הצורה בה SRY חיובי (46XX male SRY positive)?

באופן רגיל בחירת המחדל בהתפתחות עובר היא יצירה של נקבה. בכדי שיתפתח זכר חייב להימצא גן הנקרא SRY שמפעיל שורה של גנים אחרים המפתחים אברי מין חיצוניים ופנימיים של זכר ובמיוחד אשך במקום שחלה, ועוד שורה של גנים אחרים שמנוונים את האברים הנקביים.

לכן, אף שיש 2 כרומוזומים מסוג X (ד"א זה יקרה גם אם יהיו 3 ו-4 כרומוזומי X), עצם הימצאות ה-SRY מסמנת יצירת זכר.

באופן כללי המצב דומה לתסמונת קליינפלטר - שם יש גם 2 כרומוזומים X אבל יש כרומוזום Y שלם נוסף. כאן נוסף רק גן אחד מכל מאות ואלפי הגנים של כרומוזום Y.

לכן, גם כאן, כמו בתסמונת קלינפלטר, נראים הילודים תקינים לחלוטין והם גדלים באופן רגיל במשך תקופת הילדות. רוב המקרים מתגלים כאשר בבדיקה שיגרתית מתגלים האשכים קטנים או שינויים במבנה הפניס (לכ-15% יש היפוספדיאס). חלק אחר מתגלה אחרי הנישואין בבדיקת אי פוריות של הזוג. רק מעט מהמקרים מתגלים בתקופת הילדות עקב תופעות כמו קומה נמוכה או גדילת יתר של ריקמת השד וכד'.

כאמור, מאפייני התסמונת העיקריים הם: אשכים קטנים מאוד (שמתגלים כקטנים לרוב רק בגיל ההתבגרות), עקרות עקב חוסר יצירת זרע (%100 מהמקרים). סימנים אלו מופיעים בכל המקרים למעט מקרים נדירים יוצאי דופן. לרובם מראה זכרי תקין ותפקוד מיני תקין (בלי או עם תוספת הורמונלית).

בהבדל מתסמונת קליינפלטר, במצב זה יש מספר מאפיינים שונים:

1. כאמור, בכ-15% מהמקרים יש אשכים תמירים ולעיתים היפוספדיאס.

2. בניגוד לקומה הגבוהה של תסמונת קליינפלטר (שהם מעל הגובה הממוצע של גברים), כאן יש קומה נמוכה (מגיעים בממוצע לגובה הממוצע של נשים).

3. יותר נטייה למחסור בהורמוני מין גבריים – זו יכולה להימנע (או להעצר) אם הם מקבלים תוספת של הורמוני מין גבריים. ללא טיפול יש להם נטייה לגדילת רקמת השד (גניקומסטיה) בגיל ההתבגרות וכאן שכיח למצוא במתבגרים מיעוט שיער בזקן הפנים – זה מסתדר עם טיפול הורמונלי, אבל כאן יש סיכוי גדול יותר לצורך בטיפול הורמונלי תחליפי (בכדורים).

תופעה מעניינת היא שברוב המקרים מוצאים אינאקטיבציה לא אקראית של כרומוזום X (כאשר X אחד פעיל ביותר מ-80% מהתאים), כנראה כביטוי להימצאות SRY על גבי הכרומוזום.

שכיחות התסמונת המשוערת היא קטנה בהרבה מתסמונת קליינפלטר, פחות מ- 1:20,000 לידות חי של זכרים.

מהו סיכון ההישנות?

אף שהבעיה היא בחומר הגנטי היא לא תורשתית ולא נובעת מ"בעיה" בהורים. לזוג שהיה לו כבר הריון עם בעייה כזו יש סיכון נוסף קטן (1% בלבד) להישנות בעיות כרומוזומליות בהריון נוסף. כל זוג כזה זכאי לבדיקת מי שפיר בכל הריון נוסף וכאמור רוב הסיכויים (99% בד"כ) שהבעיה לא תישנה. בני משפחה יותר רחוקים אינם בסיכון מוגבר באופן משמעותי.