(Uniparental disomy - (UPD

מתוך Genopedia - פרופ' מוטי שוחט

שמות נרדפים: דיזומיה (דיסומיה) חד-הורית.

[עריכה] מהו המצב הנקרא (Uniparental disomy - (UPD:

באופן רגיל הילוד/עובר מקבל מטען כפול של חומר גנטי - מה שהוא מקבל מהאבא גם מתקבל מהאמא - לכן לכל אחד מאיתנו יש לכל סוג של כרומוזום תרומה אימאית ותרומה אבהית. כלןמר לכרומוזום 1 יש 2 עותקים, אחד מאבא ואחד מאימא, וכך גם לגבי כרומוזום 14, 15, וכל כרומוזום אחר.

במצב של UPD התינוק מקבל 2 כרומוזומים תקינים ושלמים מסוג מסויים (נאמר כרומוזום 11) מאותו הורה ואף לא כרומוזום אחד (מאותו סוג)מההורה השני. כך שאם לתינוק יש 2 כרומוזומי 11 מהאב והוא חסר כרומוזום אימהי מופיעה התסמונת.

- מה הסיבה ש-UPD גורם למחלה (למרות שבעצם החומר הגנטי בעל רצף תקין בשני כרומוזומים מאותו הסוג) ?:

באזורים מסויימים בכרומוזומים מסויימים יש "טיפול" שונה בחומר הגנטי בתלות אם הוא בא מאבא או אימא. האשך והשחלה "מדליקים" ו"מכבים" כל אחד גנים אחרים, כך שיחד, הכרומוזום שבא מהאם וזה שבא מהאב, משלימים זה את זה מבחינת ביטוי ושיפעול הגנים. קבלת 2 הכרומוזומים רק מאחד ההורים יסתיים במצב בו חלק מהגנים באותו כרומוזום מסויים משופעלים פי 2 מהדרוש, ומאידך חלק אחר של הגנים לא יהיו כלל משופעלים (המשמעות של האחרון היא כאלו החומר הגנטי הזה חסר לחלוטין). לכן, כדי שתהיה שלמות תפקודית, התינוק חייב לקבל אתו כרומוזום ספציפי שעבר "טיפול" של שחלה ואשך יחד (תרומה אימהית ואבהית כאחד).

- איך קורה שלילוד יהיו 2 כרומוזומים מסויימים מאותו הורה ואף אחד מהורה שני?

התשובה היא שכנראה הבצית המופרת של עובר זה החלה כתא עם 3 עותקים של כרומוזום מסויים – אחד ההורים תרם כרומזום מיותר (מצב הנקרא טריזומיה של אותו כרומוזום). מצב זה לא יהפוך להיות עובר חי אם לא יהיה תיקון ספונטני ע"י איבוד אחד מ-3 הכרומוזומים בעת חלוקות התא הראשונות – כך שהתוצאה של התיקון תהייה תא המכיל מספר תקין של כרומוזומים. מבין האפשרויות יכל להיות כמובן אז מצב שהעובר יכיל 2 כרומוזומים מההורה שתרם 2 כרומוזומים מהסוג עליו מדובר.

[עריכה] מה הנזק שיגרם במצב זה?

זה תלוי בסוג הכרומוזום המעורב:

- ישנם כרומוזומים שכלל לא יגרמו לנזק גם אם נקבל 2 כרומוזומים מאותו הורה - למשל כרומוזומים 13, 21, ו-22.

- לעומת זאת כרומוזומים אחרים עלולים לגרום לבעיות קשות:

UPD של כרומוזום 11: עלול לגרום לתסמונת Beckwith Wiedemann.

UPD של כרומוזום 15: כששני הכרומוזומים ממקור אימהי לפרדר ווילי וכשזה ממקור אבהי תסמונת אנגלמן. ראה תחת פרדר ווילי ו/או אנג'למן.

UPD של כרומוזום 14: יש הבדלים בין אם זה אימהי או אבהי.

אם מקור 2 הכרומוזומים הינו אבהי: בהיריון זה מתבטא ב: ריבוי מי שפיר, צלעות העובר קצרות ומעוגלות כמו קולב וללידה מוקדמת. לעיתים מום בסגירת דופן הבטן. אחרי הלידה: קומה נמוכה, בית חזה בצורת פעמון, התבגרות מוקדמת. מוות הרבה פעמים מאי ספיקה נשימתית. לאלו שחיים תוארו מקרים של פיגור שכלי בחלק מהמקרים.

במקרים שזה ממקור אימהי תוארו הם לרוב יראו ברחם עיכוב בגדילה תוך רחמי. לעיתים הרחבת חדרי מוח. אחרי הלידה מציגים היפוטוניה, הפרעות אכילה בשנה ראשונה, קומה נמוכה, התבגרות מוקדמת. נטייה להשמנה, אחור בהתפתחות המוטורית (70%) והשכלית (פיגור שכלי) בכ-50% מהמקרים.

UPD של כרומוזום 7: כששני הכרומוזומים אימהיים אז תהיה תסמונת Russel Silver (הסימנים הבולטים: משקל לידה מאד קטן, קומה נמוכה בהמשך, ואסימטריה בין אורך כפות הרגליים או אסימטריה באורך הגפיים בין 2 הצדדים). לא כל המקרים של תסמונת זו נובעים מהסיבה הזו (יש גם סיבות אחרות הנובעות מאי מטילציה של הגנים H19/IGF2 שנמצאים על כרומוזום 11)

UPD של כרומוזום 20: כששני הכרומוזומים אימהים אז תהיה תסמונת Mulchandani–Bhoj–Conlin syndrome או Russel Silver (הסימנים הבולטים: משקל לידה מאד קטן, קומה נמוכה בהמשך, ואסימטריה בין אורך כפות הרגליים או אסימטריה באורך הגפיים בין 2 הצדדים). (תסמונת זו נובעת גם מ-UPD של כרומוזומים 7 ו-11). כששני הכרומוזומים אבהים אז תהיה תסמונת pseudohypoparathyroidism 1B (הסימנים הבולטים: תנגודת להורמונים רבים ו- Albright Hereditary Osteodystrophy) או PseudoPseudoHypoParathyroidism, או Progressive Osseous Heteroplasia.

UPD של כרומוזום 16: יכול להיות תקין אך יתכן עיכוב בגדילה. מסתבר כי העיכוב הגדילה במקרים אלו לא נובע ממטילציה לא תקינה אלא מטריזומיה של כרומוזום 16 בשליה (במצב של מוזאיקה). לכן לא מדובר כאן במצב של UPD אלא שהימצאות LOH (loss of heterozygosity) קשור כאן בסיכוי גבוה לטריזומיה בשליה - מצב המביא ל-IUGR.

UPD של כרומוזום 6: ההשלכות רק אם 2 כרומוזומי 6 (האיזור הקובע הוא 6q24.1-q24.3) מקורם אבהי (6q24.1-q24.3 paternal UPD) - הביטוי כולל אז בעיקר סכרת נאוונטלית חולפת. תיתכן לשון מוגדלת. במאמרים מסכמים נראה של-UPD עצמו אין השלכות קליניות משמעותיות נוספות. יתכנו מצבים של עיכוב בגדילה עקב מוזאיקה של טריזומיה 6 בשליה. כמו כן כמובן שיתכן בכל מצב של isodisomy מוטציה הומוזיגוטית שמתגלית בריצוף אקסומי.

UPD של כרומוזום 5: לפי עבודות מאוחרות לא נראה כי יש בעיה עם UPD של כרומוזום 5.

[עריכה] מהו הסיכון במצב המכונה Iso-disomy

כאן מדובר בקיום 2 כרומוזומים מאותו הורה, אבל 2 הכרומוזומים הינם אותו כרומוזום ששיכפל את עצמו.

המצב הזה מוסיף לסיכונים שהוזזכרו לעיל, סכנה משמעותית - לא חשוב איזה כרומוזום - בכך שהסיכון למחלות אוטוזומליות רצסיביות עולה מאד.

בכרומוזום יש אלפי גנים - אם יש מוטציה באחד מהגנים, במצב של איזו-דיזומי הוא הופך להיות הומוזיגוטי (פגום ב-2 העותקים שיש לילד ללא גן תקין). וכך עלךולה להתפתח מחלה מבלי ש-2 ההורים נשאים.

לדוגמא, אם אחד מבני הזוג נשא ל-CF והעובר קיבל את הגן עם המוטציה במצב של איזו-דיזומי, הוא יסבול מ-CF.

בכדי לשלול סיכון זה (אם מתגלה הדבר במי שפיר) ניתן כיום לבצע בדיקת ריצוף אקסומי או אף ריצוף גנומי לדנא של העובר. יש עקרונית המלצה לבצע זאת!

[עריכה] מתי יש יותר סיכוי ל-UPD?

הסיכון גובר כשלאחד ההורים יש טרנסלוקציה, ובמיוחד טרנסלוקציה רוברטסונית - אז הסיכון כ-1%-0.5%.

[עריכה] מתי מדווחים על LOH המעלה את האפשרות ל-UPD?

ההמלצות בעבר כללו רק דווח על LOH בכרומוזום שלם. הוצע בשנת 2021 להרחיב ולדווח על קיום LOH אם:

1. סך האזורים של LOH המיועד לאיתור מחלות רצסיביות בנבדק שהוא ילד עם מחלה גנטית עולה על 2% מהגנום (הגנום מוערך בכ-2800Mb ולכן דווח מעל 2% שלו הינו כשזה מעל 56Mb). מאידך באבחון טרום לידתי רק כשזה מעל 5% מהגנום: כלומר מעל 140Mb. בישראל נקבע כי ידווחו הדווח יהיה אם ה-LOH מעל 3% מכלל הגנום - כלומר מעל 85Mb.

2. הגודל של LOH בטלומר של כרומוזום מסויים גדול מ- 5Mb.

3. הגודל של LOH מעל 10Mb באיזור אינטרסטיציאלי בכרומוזומים: 7, 11, 14, 15, 20.

4. הגודל של LOH מעל 20Mb באיזור אינטרסטיציאלי בכרומוזומים אחרים (מקטע מצטבר מעל 20).

לציין כי אם יש LOH במספר כרומוזומים שונים אזי הדבר מעיד על קרבה בין בני הזוג ולכן לא נדרש לדווח על LOH לפי הסעיפים הנ"ל.

[עריכה] איך ניתן לבדוק קיום או אי קיום UPD?

משווים דנ"א (מופק מדגימת הדם) של ההורים ושל העובר/ילד. משתמשים בסמנים גנטיים מולקולריים המצויים בכרומוזום המדובר. ניתן לראות בצורה זו שהעובר קיבל 2 עותקים מהורה אחד ואין שום תרומה מההורה השני באותו כרומוזום.